Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF) – Conheça a Causa, Diagnóstico e Tratamento

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Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF) – Conheça a Causa, Diagnóstico e Tratamento

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A Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF) é uma forma de polineuropatia periférica de causa genética. Embora rara, a polineuropatia amiloidótica familiar é uma das principais formas de polineuropatia hereditária de início na vida adulta. A PAF é uma doença progressiva causada por depósitos anormais de proteínas denominadas depósitos amiloides. Tal depósito é lesivo e costuma ocorrer principalmente ao redor dos nervos periféricos.

A Polineuropatia Amiloidótica Familiar é causada por mutações no gene transtiretina (TTR). O gene TTR fornece o código para produção de uma proteína, sintetizada principalmente no fígado, que é importante para o transporte no sangue da vitamina A e do hormônio tiroxina por todo o organismo. O gene TTR mutado codifica uma proteína TTR anômala que pode causar lesão nos nervos periféricos, coração, rins e olhos.

Neste artigo, Dr Diego de Castro Neurologista e Neurofisiologista pela USP, explica sobre a Polineuropatia Amiloidótica Familiar, suas características genéticas, sintomas e tratamento.

O que é a Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF)?

A polineuropatia amiloidotica familiar é uma forma de polineuropatia geneticamente determinada caracterizada pela produção de uma proteína anômala que se deposita sobre as fibras nervosas causando sua lesão. A doença está presente em várias partes do mundo, mas é mais frequente em Portugal, Japão e Suécia. O Brasil também é um local comum para sua ocorrência dada sua origem lusitana.

A Polineuropatia Amiloidótica Familiar é causada por uma mutação no gene da transtiretina (TTR) e é herdada de maneira autossômica dominante.

Segundo a National Human Genome Research Institute, o conceito autossômica dominante refere-se a como uma característica específica é herdada dos pais:

“A palavra autossomo refere-se aos pares de cromossomos 1 a 22. Dominante significa que só é necessária uma cópia da mutação para desenvolver a doença. Portanto, uma pessoa precisa herdar apenas uma cópia alterada do par de genes para ser afetada por um distúrbio autossômico dominante. A cópia alterada “domina” o par de genes. Em um distúrbio autossômico dominante, uma cópia alterada de um dos pais faz com que o filho tenha o distúrbio.”

A Causa da Polineuropatia Amiloidotica Familiar – O Gene TTR Mutado e a Proteina Amiloide

A causa da polineuropatia amiloide familiar é a mutação no gene TTR (gene da transtiretina). O TTR, anteriormente já foi chamado de pré-albumina, e quando normal é uma pequena proteína composta por 127 aminoácidos. Fisiologicamente, atua como uma proteína de transporte para a tiroxina (um pré-hormônio) no plasma sanguíneo e, com a ajuda da proteína de ligação ao retinol, da vitamina A. Seu principal local de produção é o fígado, mas pequenas quantidades também são produzidas na retina e no plexo coroide: a área do cérebro que produz o líquido que banha o cérebro e a medula.

Diversos estudos já identificaram mais de 100 mutações no gene TTR, levando à produção de unidades de proteínas anormais. Pesquisas brasileiras apontam que a maioria dos casos é causado por uma mutação específica denominada Val30Met. As unidades de proteínas anormais produzidas por esse gene têm uma forma instável. Uma unidade anormal se liga à outra formando um “bloco” insolúvel que se deposita sobre os órgãos e estruturas do organismo. Esse depósito é denominado depósito amiloide e é tóxico para organismo.

Quais são os Sintomas de Polineuropatia Amiloidótica Familiar?

Os sintomas da polineuropatia amiloidótica familiar são diversos e impactam muito a qualidade de vida dos pacientes. Em geral predominam os sintomas neurológicos relacionados ao comprometimento dos nervos periféricos como perda de sensibilidade, dormência, formigamento, perda de força e outros sintomas denominados autonômicos que serão esmiuçados abaixo.

Polineuropatia Amiloidótica Familiar

Formigamento: Sintoma da Polineuropatia Amiloidótica Familiar

A neuropatia autonômica é um dos grandes marcadores clínicos de PAF.  Essa forma de neuropatia acompanha os sintomas de formigamento ou dormência no início do curso da doença, apresentando-se com hipotensão ortostática (queda de pressão ao levantar-se), constipação (“intestino preso”) alternada com diarreia, disfunção erétil (impotência sexual), anidrose (pele seca) e retenção ou incontinência urinária. Mais tarde, o envolvimento das fibras motoras causa fraqueza progressiva e dificuldade para andar. Além do sistema nervoso periférico, órgãos adicionais envolvidos na PAF incluem o intestino, o coração, os olhos e os rins.

A polineuropatia amiloidotica é suspeitada de acordo com as queixas clínicas, mas é melhor avaliada pelo exame de eletroneuromiografia. A eletroneuromiografia orienta a investigação da mutação do gene da transtiretina que define o diagnóstico de PAF.

Do ponto de vista médico, a principal característica clínica é a presença de neuropatia sensitivo-motora (assim como a neuropatia diabética) associado a neuropatia autonômica. No início, essa polineuropatia envolve predominantemente pequenas fibras nervosas não mielinizadas, com perda sensorial afetando desproporcionalmente a sensação de dor e temperatura.

Muitos pacientes também sofrem da síndrome do túnel do carpo, que pode ser o sintoma presente com certas mutações que precedem a doença completa por vários anos. Em outros pacientes, o envolvimento cardíaco com o resultado de cardiomiopatia ou distúrbios de condução pode ser uma característica principal, condição chamada de cardiomiopatia amiloidótica familiar, ou CAF.

Como é Feito o Diagnóstico de PAF?

O diagnóstico de Polineuropatia Amiloidotica Familiar é suspeitado diante do quadro de alterações de sensibilidade nos membros inferiores associado a sintomas como impotência, incontinência urinária e outros sintomas autonômicos. O exame de eletroneuromiografia é um exame primordial na avaliação dessas queixas e auxilia ainda na diferenciação de outras doenças.

Nos pacientes com PAF a eletroneuromiografia costuma evidenciar uma acentuada polineuropatia periférica sensitivo e motora. O médico a partir de então deve descartar outras condições semelhantes. Antigamente, procedíamos a uma biópsia da pele ou nervo onde, por meio de estudo microscópico, era possível identificar o deposito amiloide.

Atualmente a conduta mais utilizada para o diagnóstico é, após um exame de eletroneuromiografia compatível, solicitar o teste genético para mutação do gene da transtiretina (Sequenciamento do gene TTR).

Qual é o Tratamento para PAF?

O tratamento para PAF tem melhor resultado principalmente na fase inicial da doença. Por esse motivo deve-se buscar auxílio com neurologista precocemente para o diagnóstico correto. A maioria dos tratamentos atuais funcionam para estabilizar a progressão da doença. Infelizmente, ainda não existe nenhum tratamento que realmente cure a PAF.

O medicamento atualmente disponível para tratamento é uma molécula que impede a agregação das proteínas de transtiretina defeituosas, prevenindo assim a formação e o depósito amiloide. Esse medicamento é considerado um estabilizador da transtiretina. Note que a medicação atuará no amiloide em formação, porém não tem eficácia nas estruturas danificadas. Isso explica o benefício do tratamento principalmente na fase inicial da doença.

Outras medicações estabilizadoras de TTR estão em desenvolvimento e em breve estarão disponíveis para situações em que a doença esteja em fase um pouco mais avançada. Ainda assim, a medicação visa retardar a progressão da doença e reduzir seu impacto na vida diária do paciente.

O transplante de fígado é a terapia padrão para pacientes que estão em uma condição clínica boa o suficiente para tolerar essa intervenção, pois interrompe a progressão da neuropatia removendo a principal fonte de TTR mutante. Contudo, apesar de ter um efeito favorável no curso da neuropatia, não afeta as lesões cardíacas ou oculares. Por este motivo, em pacientes com doença cardíaca grave, pode ser necessário um transplante cardíaco.

No futuro, pacientes com PAF poderão se beneficiar da terapia genética. Várias outras estratégias também estão sendo estudadas para prevenir a amiloidose de TTR, incluindo imunização, dissolução de agregados de TTR e sequestradores de radicais livres. No entanto, nenhuma delas está pronta para uso clínico até o momento. Assim, o aconselhamento genético continua sendo a forma recomendada para a prevenção de todos os tipos de PAF.

Como é a Evolução da Polineuropatia Amiloidótica Familiar?

A evolução da polineuropatia depende muito da idade de início dos sintomas. No geral, a idade em que os primeiros sintomas da PAF se desenvolvem varia muito e pode aparecer em pessoas de 20 a 80 anos. Como resultado, alguns portadores do gene defeituoso podem nunca experimentar nenhum sintoma, mas ainda assim podem transmitir a alteração genética aos filhos.

A doença geralmente piora entre 5 a 15 anos e muitas vezes termina com a morte por insuficiência cardíaca devido a depósitos de proteínas TTR. Outros sintomas dependem de onde o acúmulo de proteínas ocorre no corpo.

A progressão dos sintomas de déficit motor é rápida. Dentro de alguns anos, o paciente precisa de assistência para caminhar ou usam cadeiras de rodas. Mais tarde, a desnutrição pode favorecer o confinamento à cama.

Nos estágios avançados da PAF, fraqueza e atrofia muscular, perda de peso e hipotensão ortostática são características clínicas fundamentais. A morte geralmente ocorre em média 10 anos após o início dos sintomas, sendo causada por grau extremo de enfraquecimento ou distúrbios cardíacos.

Dr Diego de Castro cuida de pacientes com diversas doenças neurológicas e realiza o exame de eletroneuromiografia SP e eletroneuromiografia em Vitória ES em casos complexos e condições genéticas raras. Sua trajetória conta com a experiência adquirida como neurologista da Universidade de São Paulo e como médico colaborador no ambulatório de Neurogenética e no ambulatório de Neurocirurgia Funcional do Hospital das Clínicas da USP.

Esta oportunidade foi de fundamental importância para aprofundar seu conhecimento no diagnóstico e tratamento de doenças de origem neurogenética.

Com o propósito de oferecer um atendimento de excelência e confiança, o Dr Diego de Castro realiza uma avaliação neurológica minuciosa, capaz de auxiliar na definição diagnóstica de seus sintomas e atua juntamente à equipe multidisciplinar para fornecer um tratamento eficaz a seus pacientes.

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Referências

  1. Hund, E. Familial amyloidotic polyneuropathy: current and emerging treatment options for transthyretin-mediated amyloidosis. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3681191/ Acessado em 24/11/2019
  2. Planté-Bordeneuve V. Familial amyloid polyneuropathy. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22094129 Acessado em 24/11/2019.
  3. Brazilian consensus for diagnosis, management and treatment of transthyretin familial amyloid  polyneuropathy. http://www.scielo.br/pdf/anp/v76n9/0004-282X-anp-76-09-0609.pdf Acessado em 24/11/2019.
  4. Campos Queiroz, MC et al. Frequency of Cardiovascular Involvement in Familial Amyloidotic Polyneuropathy in Brazilian Patients. Disnponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0066-782X2015002400503 Acessado em 24/11/2019.
  5. FAP News Today. Disponível em: https://fapnewstoday.com/what-is-familial-amyloid-polyneuropathy/ Acessado em 26/11/2019.

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Dr. Diego de Castro dos Santos

Dr Diego de Castro dos Santos é Neurologista pela USP e responsável pelo Serviço de Especialidades Neurológicas – Eletroneuromiografia. Atua como neurologista em Vitória Espírito Santo ES e em São Paulo no tratamento de Dor de Cabeça, Depressão, Doença de Parkinson, Miastenia gravis e outras doenças. Também se dedica a reabilitação de pacientes com AVC, distonias e crianças com paralisia cerebral, por meio de aplicação de toxina botulínica (Botox) e neuromodulação.

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